核醫診療賽道上的FAP分子們

作者: 黃玉儀 醫師 (和信治癌中心醫院 核子醫學科主任)

自2019年美國核醫學學會年會中，Ga-68-FAPI 於多種不同癌症中顯示優異的偵測表現勇奪年度影像後， Fibroblast Activation Protein (FAP, 纖維母細胞激活蛋白) inhibitor 或類似靶向分子成為了下一代核醫診療藥物分子的當紅炸子雞，2019至2024年間，相關SCI論文超過1000篇，然而相較於過去PSMA診療藥物發展的速度，FAP 靶向分子藥物似乎在轉譯到治療端時呈現了瓶頸。

最新一期Journal of Nuclear Medicine期刊(2025年四月號)上刊載了這篇很有趣的專家觀點 ” Are FAP Theranostics Really Happening? Will Radiochemistry or Biology Win?”

作者Rodney Hicks是墨爾本大學和蒙納許大學的醫學教授，曾任彼得·麥卡倫癌症中心(Peter MacCallum Cancer Centre)的癌症影像學主任，擁有超過30年的腫瘤PET影像和治療核醫學經驗。

文章中討論了目前FAP靶向治療核醫學的現狀與挑戰。過去的競選者FAPI-02, FAPI-04因為腫瘤內清除速度太快，早已在治療的賽道上出局。而即使是改良後的FAPI-46，雖然正子影像診斷上有所進步，然而應用到治療時效果似乎還是不甚明朗。Rodney 總結FAP靶向治療學確實顯示出潛力，治療賽道上的候選者目前有Y-90-FAPI-46, Lu-177-FAP-2286, Lu-177-DOTAGA.(SA.FAPi)2等，FAPI-02改良後FAPI-RGD (LNC1007)也是新發展之一，但該領域仍處於早期階段，成功的臨床轉換可能需要更精確的藥物與輔助治療的結合。

以下是該文章的重點摘要：

FAP治療學概述：

FAP靶向藥物在多種癌症中的診斷結果顯示出良好的前景，並且超越了傳統標準如FDG-PET。然而，將這些藥物轉化為治療應用的成功案例較為有限。早期的臨床試驗已經顯示出一些成功，例如一位接受Y-90-FAPI-04治療的轉移性乳腺癌患者，在恩慈療法使用條件下確實緩解了骨疼痛的症狀。

轉譯至臨床治療的挑戰：

藥代動力學：許多FAP靶向放射藥物，特別是早期的藥物，會快速從腫瘤部位清除，這一性質限制了其治療的效力。最近的進展集中在提高腫瘤中的滯留時間，例如使用Ga-68-FAPI-46，但結果療效仍然相對有限。

生物學考量：FAP在惡性與非惡性細胞中均有表現，癌症相關纖維母細胞（CAF）是腫瘤纖維化的主要來源。高FAP表達的腫瘤可能對輻射有更高的抗性，需要更高的輻射劑量才能有效治療。因此，將FAP靶向藥物與其他治療方法（如放射增敏劑）結合，可能是成功的關鍵。

藥理學創新：為了增強FAP靶向藥物的效果，已經探索了多種策略，包括改良其藥代動力學，並將FAP靶向配體與其他分子結合，以提高腫瘤滯留和生物可用性。

當前與未來發展方向：

目前正進行多個臨床試驗，使用如Lu-177-FAP-2286和Y-90-FAPI-46等藥物，旨在提高治療效果。

放射化學方面的進展，例如開發雙體FAP靶向藥物，顯示出通過將更多輻射劑量送達腫瘤，來改善療效的潛力。

結合免疫療法與其他治療方法被認為對優化FAP靶向治療在治療纖維化腫瘤中的效果至關重要。

結論：

儘管FAP靶向治療學顯示出潛力，但該領域仍處於早期階段，成功的臨床轉換可能需要更精確的藥物與輔助治療的結合。FAP基於治療的未來依賴於解決這些生物學與藥代動力學的挑戰。